Физические исследования посвящены теплоте, пластичности и равновесию твердых тел.
Придал в 1834 математическую форму идеям C. Карно, первым оценив большое научное значение его труда «Размышления о движущей силе Огня», содержащего фактически формулировку второго начала термодинамики.
Исходя из этих идей, впервые ввел в термодинамику графический метод — индикаторные диаграммы, в частности предложил систему координат р-V. 
В 1834 вывел уравнение состояния идеального газа, обобщенное в дальнейшем (1874) Д.И Менделеевым (уравнение Менделеева — Клапейрона), и уравнение, устанавливающее связь между температурой плавления и кипения вещества и давлением,— уравнение Клапейрона — Клаузиуса (последний обосновал в 1851 это уравнение).
Работая в Петербурге вместе с П.Д. Базеном участвовал строительстве цепного висячего моста в парке Екатерингоф, Бумажного и Сутугина мостов через Бумажный канал, Молвинского моста через Таракановку, 1-го и 2-го Инженерного мостов через Мойку, а также в прокладке Обводного канала. Вместе с Г. Ламе по приглашению О. Монферрана участвовал в проведении расчетов и проектировании Исаакиевского собора и Александровской колонны. В результате этой работы были заложены основы теории расчета сводов и впервые применена теория веревочного многоугольника к инженерному делу. Участвовал в проектировании ряда мостов (не були построены) через Москву-реку, Яузу и Лугу.
Участвовал вместе с Г. Ламе в проектировании дороги Петербург - Москва, решив, в частности, задачу о месте постройки необходимых для строительства заводов, так чтобы совокупная стоимость перевозки продукции была минимальной.
Чл.-кор Петербургской АН (1830).

Литература:
Кошманов В.В. Клапейрон и его вклад в развитие термодинамики. / В кн.: Кошманов В.В. 'Карно, Клапейрон, Клаузиус' - Москва: Просвещение, 1985